聚焦藥品上市許可持有人制度：發(fā)揮優(yōu)勢迎接挑戰(zhàn)！

比較優(yōu)勢

與我國現(xiàn)行的藥品注冊管理相關制度相較，上市許可持有人制度具有以下幾個方面的優(yōu)勢。

鼓勵藥物創(chuàng)新，提升競爭能力

制度是創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的核心要素。實行上市許可持有人制度，鼓勵各類主體從事藥物創(chuàng)新，不僅是藥品生產(chǎn)企業(yè)，還包括研發(fā)機構和科研人員，允許其取得藥品上市許可，這將改變原有制度下研究機構和科研人員只能通過技術轉(zhuǎn)讓或者隱名持股獲得短期利益或者隱名利益的尷尬局面，有效激發(fā)市場活力。同時，實行上市許可持有人制度，暫時不具備生產(chǎn)條件的研發(fā)機構或者科研人員，以及藥品生產(chǎn)企業(yè)可以通過委托生產(chǎn)將藥品迅速產(chǎn)業(yè)化，形成穩(wěn)定的投資關系和較好的投資回報預期，這將極大地調(diào)動研發(fā)機構和科研人員投身藥物研發(fā)創(chuàng)新的積極性，加快提升我國藥品產(chǎn)業(yè)的國際創(chuàng)新力和競爭力。

優(yōu)化資源配置，促進產(chǎn)業(yè)集中

總體看，我國藥品企業(yè)仍然存在著“多、小、散、低”的現(xiàn)象，產(chǎn)品同質(zhì)化、產(chǎn)能過剩嚴重。這種現(xiàn)象與我國藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的階段性特征有關，也與我國藥品管理法律制度的價值導向相聯(lián)。上市許可持有人制度施行后，上市許可持有人可以自建廠房生產(chǎn)藥品，也可以委托其他企業(yè)生產(chǎn)藥品，能夠避免企業(yè)低水平重復建設現(xiàn)象。對于暫時不具備生產(chǎn)條件的上市許可持有人也可以讓藥品快速產(chǎn)業(yè)化，迅速占領市場，有效提高現(xiàn)有資源的使用效能?？梢灶A見，上市許可持有人制度全面實施后，我國藥品產(chǎn)業(yè)將快速進入分化與重組的時期，藥品產(chǎn)業(yè)集中、創(chuàng)新集聚的步伐將進一步加快，市場競爭、生態(tài)優(yōu)化的活力將進一步迸發(fā)。

落實企業(yè)責任，強化全程管理

風險是管理的核心，責任是管理的要義。藥品管理法律制度就是藥品利益相關者的權利、義務和責任的系統(tǒng)安排，核心內(nèi)容可以概括為風險的全面防控和責任的全面落實。在上市許可持有人制度下，上市許可持有人對藥品質(zhì)量管理的全生命周期負責，這種明確而嚴格的責任制度將有效強化其“從實驗室到醫(yī)院”管理責任的全面落實。上市許可持有人關注的將不僅是藥品的研發(fā)環(huán)節(jié)，還將關注藥品生產(chǎn)、倉儲、運輸、銷售、使用等諸多環(huán)節(jié)，甚至還要關注原輔包供應商以及供應商前端的粗品加工環(huán)節(jié)。

推動管理創(chuàng)新，實現(xiàn)管理升級

實行上市許可持有人制度，藥品管理的直接對象將從多元主體轉(zhuǎn)移到單一主體，管理的核心內(nèi)容將從準入資格管理轉(zhuǎn)移到體系能力管理，管理的基本方式將從傳統(tǒng)管理轉(zhuǎn)移到現(xiàn)代管理，藥品管理將進入全新的智慧管理時代。此外，上市許可持有人制度實施后，藥品管理方式將發(fā)生一系列深刻的變化，如行政許可將進一步簡化，監(jiān)管效率將進一步提高，服務水平將進一步提升，這完全符合當前簡政放權、放管結合、優(yōu)化服務的基本要求。

制度風險

法律制度設計要興利除弊、彰得抑失。那么，針對上市許可持有人制度，要從哪些方面強化管理呢？

管理能力風險

在上市許可持有人制度下，對上市許可持有人能力的要求不再是單一的研制或者生產(chǎn)能力，而是對藥品全生命周期的管理能力，包括研發(fā)管理能力、生產(chǎn)管理能力、上市后藥物警戒和風險控制能力以及損害賠償能力。上市許可持有人應當對從藥物研發(fā)到大生產(chǎn)的整個轉(zhuǎn)化過程負責，也要對藥品上市銷售前的最終放行負責。即便是委托生產(chǎn)也不等于放棄責任。藥品上市后，隨著使用人群的不斷擴大，新的安全性問題可能出現(xiàn)，上市許可持有人應當積極履行藥物警戒職責，監(jiān)測評估風險，采取風險控制措施，維持藥品全生命周期的風險獲益平衡。如果因為藥品不良反應或者缺陷藥品造成患者傷害后果，還應當有能力依法承擔補償或賠償責任。

從目前的研究看，上市許可持有人的管理能力和責任風險有可能增大，在其委托其他企業(yè)生產(chǎn)時，會涉及變更生產(chǎn)企業(yè)后的產(chǎn)品與原申請產(chǎn)品一致性的問題、其對受托企業(yè)是否進行有效監(jiān)督的問題、在合作模式下雙方持續(xù)合規(guī)保證的問題。從國外的經(jīng)驗來看，上市許可持有人可以自己對受托方進行監(jiān)督，也可以委托第三方專業(yè)機構對受托人進行監(jiān)督。

目前，上市許可持有人制度試點還在進行中，藥品生產(chǎn)企業(yè)的專業(yè)化分工還在探索中?？梢哉f，所有對制度風險的擔心主要聚焦于條件放開后，上市許可持有人是否真正具備保證藥品全生命周期安全性、有效性的能力和承擔責任的能力。這種擔心在原來的“捆綁”模式下沒有顯露，源于以往對藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證能力和責任承擔能力的默認；對于新出現(xiàn)的非生產(chǎn)企業(yè)的上市許可持有人，例如科研機構和個人是否具備能力，則不能一概而論。舉例來說，在合伙企業(yè)和投資人均不具備藥品損害賠償能力的時候，該如何處理？如何避免這類企業(yè)或者個人成為上市許可持有人？與其“禁止”，不如“疏導”，讓這類具有研發(fā)創(chuàng)新實力的企業(yè)或者個人在還沒有真正成為上市許可持有人之前就能夠順利實現(xiàn)技術轉(zhuǎn)讓或者被收購、兼并、重組等。

還有人擔心，上市許可持有人能否及時報告藥品不良反應，能否具備藥物警戒能力？監(jiān)測并報告藥品不良反應、開展藥物警戒是上市許可持有人的法定義務，是藥品質(zhì)量全生命周期風險管理的基本要求。根據(jù)國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》，2016年藥品生產(chǎn)企業(yè)報告數(shù)僅占總報告數(shù)的1.4%，2017年僅為1.8%。應當承認，在上市許可持有人委托他人生產(chǎn)時，若責任約定不清晰，沒有良好的約束機制，藥品不良反應監(jiān)測報告義務的履行可能會面臨更加困難的局面，為此應當建立故意隱瞞藥品不良反應報告而導致?lián)p害的懲罰性賠償機制。同時，開展針對上市許可持有人的藥物警戒檢查，進一步加大監(jiān)管執(zhí)法力度。但嚴格來說，這種困難并不是上市許可持有人制度本身所特有的，而是藥品管理制度整體設計和運行機制完善的問題。

監(jiān)管能力挑戰(zhàn)

在上市許可持有人制度下，監(jiān)管對象發(fā)生一些新的變化，境內(nèi)和境外的地域限制逐漸打破，以企業(yè)為主體的監(jiān)管模式也將徹底改變，不同類型的研發(fā)和生產(chǎn)合作方參與藥品研發(fā)、生產(chǎn)經(jīng)營、供應鏈的不同階段，這對監(jiān)管機構的監(jiān)管能力提出新的挑戰(zhàn)。

以藥品生產(chǎn)方式發(fā)生的變化為例，一個上市許可持有人可能與多個生產(chǎn)企業(yè)合作，甚至把生產(chǎn)過程進行分段委托，委托的場地可能跨越省份、跨越國家，這無疑會給屬地化監(jiān)管帶來挑戰(zhàn)，如何進行跨區(qū)域監(jiān)管、跨境監(jiān)管，如何避免地方保護主義，如何處理復雜委托關系下藥品不良事件，如何追究復雜合同關系下的多方主體的法律責任？美歐等發(fā)達國家和地區(qū)也面臨同樣的問題，他們處理類似問題時的很多成熟經(jīng)驗值得我國借鑒。

在嚴格的上市許可持有人及受托方法律責任設定、清晰的合同責任約定前提下，上市許可持有人與受托方可以預見到違法后果，并因此能夠更好地履行各自的義務和責任。監(jiān)管機構通過審評、監(jiān)測、檢驗、檢查等手段監(jiān)督上市許可持有人和生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)行為，可以采取發(fā)布警示、責任約談等方式提示風險，持續(xù)監(jiān)督上市許可持有人的義務和責任履行。

未來，通過嚴格、靈活、高效、依法的藥品監(jiān)管，要讓“誰可以成為上市許可持有人”由申請人根據(jù)自身能力和預期承擔的法律責任作出明智的判斷。同時，建立上市許可持有人退出機制，讓不符合條件的上市許可持有人退出市場。